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当前我国兽药剂型的现状与发展对策

时间:2016-01-14 来源:迅达康兽药
当前我国兽药剂型的现状与发展对策

迅达康集团研发中心主任刘文利

    摘要:我国兽药剂型比较单一,仅限于粉剂、散剂、预混剂、口服液、消毒剂等几种常见剂型,技术含量比较高的透皮制剂、控释制剂、注射剂等少有,有的还停留在实验研究阶段。因此,有必要加强对兽药新剂型与新技术的学习,加大对中药及其新剂型的研发,同时避免中药走入西药研发的误区,加强对兽药新辅料和新设备的研发,对促进兽药新剂型的发展至关重要。  


    关键词:剂型;制剂;中药;工艺;辅料;设备


    近30年来,我国的畜牧业发展异常迅速,作为畜牧业三大支柱(品种、饲料、兽药)之一的兽药产业也随之迅猛发展起来,据农业部有关部门统计,截止2012年底,全国通过GMP验收的兽药生产企业约有1650家,生产兽药品种约2000种,年产值已达420多亿元人民币。兽药事业的蓬勃发展,为我国畜牧业的健康、稳定、持续发展提供了可靠的保证。但是,其中暴露的问题也日益突出和严重,特别是在兽药新剂型和新制剂的研制和生产方面已越来越不能适应我国养殖业迅猛发展的要求和人们对绿色无公害食品的需求。


    1. 我国兽药剂型的现状

    我国的兽药研究整体起步较晚,兽药药理学、药剂学的研究更是如此,这不仅造成了兽药制剂技术落后的现状,而且也进一步延缓了兽药新剂型的开发。所以,直到21世纪初期,我国才初步形成了比较完整、合理的兽药工业体系。

    1.1 我国兽药剂型比较单一、科技含量较低


    我国的兽药剂型一向比较单一,仅限于常规的比较简单的片剂、粉剂、散剂、预混剂、口服液、小容量注射剂、消毒剂(固体、液体)以及个别新剂型如透皮剂、喷雾剂、长效制剂等。即使这样,我们也没有对这几种常规剂型进行系统的研究和开发,进而不同程度的存在着质量稳定性差、刺激性强、生物利用率低、疗效不稳定、制剂工艺不科学等问题。在国外,兽药原料药与制剂的比例在1:7-8左右,有的更高如伊维菌素的原料药与制剂的比例甚至达到了1:23;一种新兽药原料药被研制出来后,有专门的科研人员对其制剂进行系统的研究与筛选,筛选出的药物制剂往往比较科学、合理,开发出来的制剂产品大多取得了不错的业绩,例如,1996年伊维菌素的注射液——“害获灭”的销售额接近原料药的销售额,达到7.35亿美元。近年来,国外长效制剂、给药方便的制剂和生物利用度高的制剂仍是其研究开发的热点,现已有相当数量的产品上市,并取得了很好的效益。例如,美国辉瑞公司的长效土霉素注射液年销售额超过2亿美元。


    我国对兽药制剂一向不很重视,对其也没有进行系统的研究,因此我国兽药制剂的研究不全面或者说不深入。在我国兽药原料药与制剂的比例仅为1:2-3,差距是相当大的。由于制剂开发不全面,新兽药原料药的潜力没有得到充分发挥,因而也大大降低了开发新兽药原料药带来的利润。多年来就存在着国外企业将我国出口的原料药加工成好的制剂后又返回到国内市场的现象,我们以牺牲自己的环境、资源和廉价的劳动力为代价仅赚取了一点低微的利润,而制剂所附加的高额利润均被国外企业所赚取。更为重要的是,这也不利于我国兽药企业的长期健康发展。

    随着养殖业集约化、规模化的发展,片剂因给药麻烦,在兽药剂型中已逐渐被淘汰。粉剂、散剂、预混剂和口服液因可通过拌料给药或饮水给药,在群体疾病防治中使用比较方便,因而在兽药剂型中所占的比重比较大。注射剂在兽医临床上因给药剂量准确、药效迅速,在大家畜(如猪、牛、羊等)和宠物上得到较大范围使用。即使上述在畜牧业中广泛使用的兽药剂型,其制剂技术也多以引用或借鉴人药为主,十几年甚至几十年一贯制,再加上兽药生产企业本身缺乏专业技术人才,特别是制剂工艺和药剂学方面的人才,使得我国兽药新剂型与新制剂研究开发缓慢,导致我国兽药新剂型和新制剂工艺水平始终处于落后状况,兽药行业长期处于低水平重复生产状态,发展受到严重制约。

    1.2 中药制剂工艺落后,剂型单一

    我国中药剂型以散剂为主,而且散剂生产工艺落后,剂型比较单一。这一点从2005年版《中华人民共和国兽药典》二部收载的194个中兽药制剂中就可以看出来,其中散剂150个,占77.3%;酊剂12个,占6.2%;膏剂8个,占4.1%;片剂9个,占4.6%;非注射液体制剂6个(包括口服液4个、灌注剂1个、汤剂1个),占3.1%;注射剂3个,占1.6%;颗粒剂4个,占2.1%。散剂、片剂、酊剂、膏剂等传统剂型占到了95.3%,这其中散剂就占到了77.3%;属于现代剂型的注射剂和颗粒剂只占了3.7%。由于散剂只是简单的加工粉碎,其粒径较大(850um±29um),中药又多是以纤维素为主要成分的植物类组分,再加上非草食动物消化纤维素的能力较弱,尤其是家禽新陈代谢较快,使得中药有效成分来不及释放便被排除体外,临床使用中势必要加大用量,造成了很大的浪费。

    1.3 新制剂的稳定性较差、疗效不确定

    目前,正在开发研制或已投入市场的一些新剂型,如透皮制剂、长效制剂、泡腾片剂、喷雾剂、中药注射剂等,因为还处于试验研究阶段或技术在某些方面还不够成熟,所以在制剂稳定性上较差,兽医临床上的治疗效果不够确定,但它毕竟代表了今后我国兽药新剂型的发展趋势。


    1.4 药用辅料单一

    长期以来,我国没有专门从事兽药辅料研究和生产的企业,制剂所用的辅料品种较少(葡萄糖、淀粉)、生产缺乏标准,质量不稳定,也在一定程度上影响了兽药制剂的质量。特别需要强调的是,我们对药用辅料在药物制剂中的作用与地位还存在着许多糊涂认识。认为辅料无非就是载体,对药物制剂的质量和临床效果没有什么作用。其实药剂辅料并不“辅”,它不仅赋予了药物的形式,而且还能左右制剂与药物的稳定性、生物利用度、释放速度及其毒副作用等,所以说新辅料的开发在剂型开发中有着极其重要的作用,在制剂、剂型的发展和生产中起着关键作用。近些年由于受葡萄糖涨价的影响,有些厂家开始研发新的辅料如加益粉,由于其稳定性较差,再加上其本身影响主药的检测,实际使用效果并不理想。目前,我国兽药制剂生产所使用的辅料主要借用人药辅料中质量不合格者,专门用于兽药的辅料甚少,对兽药辅料的开发刚刚起步,这也是我国兽药新剂型与新制剂的研究发展缓慢的一个重要原因。

    2. 我国兽药剂型的发展对策


    新兽药原料药的研究与开发是一项周期长、耗资大、技术要求高、风险大的系统工程。在国外,开发出一种新原料药平均需要花费10年—12年时间,耗资2亿美元左右。我国的兽药企业仅以利润的1%—2%投入科研开发,每年能拿出200万元以上进行新药研究和开发的单位几乎没有。而开发一个药物新剂型一般只需100-300万美元(仅为研制新药费用的1%),将新剂型推上市场平均只花3-5年(为创新药的1/3-1/2)的时间,所以说,新剂型和新制剂的研制开发比较符合我国兽药企业的实际情况。


    2.1 努力学习药剂学基本理论和生产工艺技术,追踪当今世界药剂学发展趋势,努力提高制剂工艺水平

    药品都是以制剂形式用于动物机体,药物的疗效、稳定性和安全性等与药物剂型、制剂技术有着极其密切的关系。所以,药物的新剂型和制剂新技术的研究开发,在某种意义上说,比发明新的兽药原料药更为迫切和重要。

    当前我国兽药的研究主要局限在兽药药理学和毒理学方面,如药物动力学、药效学和兽药残留方面,而对影响兽药发展至关重要的药剂学或制剂学的研究才刚刚起步甚至是零,专门从事兽药药剂学研究的科研人员也少的可怜,兽药制剂中药物释放理论、新型给药系统体内代谢动力学模型理论的研究涉及的还很少,药用制剂新技术和新工艺的应用的基础性研究也进行的甚少。

    所以,针对当前我国和世界发达国家在这方面的差距,我们一方面需要进一步更新观念、深化改革,坚决抛弃那些与兽药发展不相容的东西,加强企业与企业之间、企业与科研单位之间、科研单位与科研单位之间的深层次的有效合作,打破过去那种“老死不相往来”、斤斤计较和互相轻视的局面。另一方面,需要我们努力学习国外先进技术,特别是对药物传输系统、靶向给药系统和透皮给药系统等知识的学习,加大对兽药新剂型的基本理论和生产技术的研究。另外,农业大学还应该开设兽药制剂学或药剂学课程,培养专门从事兽药制剂学研究的技术力量,以适应我国兽药企业的发展要求。再者,兽药新剂型的研发目前务必坚持以市场为导向,以满足市场的急需和潜在需求为己任,大胆实践,紧密结合我国养殖业实情和发展趋势,走出一条具有我们自己特色的兽药新剂型研发之路。

    2.2 研究开发市场需求的兽药新剂型与新制剂


    药剂学的发展和进步,也就是剂型和制剂的发展和进步。由于各方面的原因,我国兽药制剂长期停留在片剂、散剂、粉剂、预混剂等常规制剂的水平上,这些常规的兽药制剂已经不能满足当前高效、安全畜牧业的发展要求,更为主要的是它不符合当今世界兽药“三效”(高效、速效、长效)和“三小”(毒性小、副作用小、剂量小)的发展要求。因此,结合当前我国畜牧业的特点和我国兽药的实际水平,可重点研究开发控释制剂(长效制剂、速效制剂和定时制剂)、透皮制剂、喷雾制剂、靶向制剂等,加大对脂质体技术、微囊技术、纳米技术、固体分散体技术、包合技术、中药提取技术、中药超微粉碎技术等新技术的研究和应用。


    兽药新剂型的开发将朝着科学性、有效性和实用性的方向发展。例如现在畜牧养殖业的集约化、规模化程度越来越高,群体给药由于给药方便、动物应激少而受到市场欢迎,可重点开发长效制剂、透皮制剂、喷雾制剂等。

    另外还应该注意在药物新剂型和新制剂的研究开发过程中,药物晶型的转变问题,它对药物的熔点、释放度和药理活性等有很大地甚至是实质性的影响。


    2.3 加强中药新剂型与新制剂的研究开发

    中药是我国的瑰宝,中药的发展也应遵循当今世界兽药“三效”、“三小”的发展要求,应将现代的一些研究方法与中医药传统理论体系科学紧密结合。在竞争日益激烈的今天,应用现代科学手段对中药进行深入研究或许是我国创制新兽药和新剂型及新制剂的重要手段。

    应该说中药的微量高效化是中药剂型的一种发展趋势。它不仅使中兽药的使用更加方便,提高了临床应用效果,而且有利于中兽药的质量控制和质量标准化。例如将传统散剂改造成颗粒剂、口服液或注射剂,就可在一定程度上减少中药的用量,提高疗效,但这一切以在提取分离的过程中有效成分的不流失为前提。

    目前,最紧要的是加强中药制剂的释放度和药物动力学的研究。释放度在一定程度上可间接反应药物的体内情况,同时,测定中药释放度还可为改进配方、选择剂型、制定生产工艺提供可靠依据。另一方面,还应加强中药制剂体内药物动力学的研究。目前主要的方法有以配方中某一成分作为代表来研究体内药物动力学的方法和生物效应法两种,但中药成分极其复杂且大多为复方制剂,所以,对这两种方法也存在着不少疑问和争论,需要我们进一步做工作。  

    同时我们还应该认识到,中药和西药是完全不同的两种医药体系,中药中的每一味药物都是一个多结构成分的有机复合体,能够产生多种药理作用,各个成分之间又可产生复合作用。一味地用西药的一些指标去要求中药,可能是行不通的或者说会使中药的研发进入误区。例如现在比较流行的提纯中药中的某一成分,搞清它的化学结构后去人工合成这一思路是否可行,我看未必,中药遵循辩证论治、标本兼治、综合防治的原则,而西药则是简单的“头疼医头、脚疼医脚”的思路,它追求的是药物成分结构明确、含量高、作用机理单一,与中药的综合作用机理相反。

 

    中药剂型的现代化应该坚持“以我为主”的原则,在遵循祖国传统中药理论的基础上,借鉴现代科技手段进行综合研究。不要一味的去追求所谓的高新技术,而是应该根据应用对象的不同和中兽药对动物所产生的效应不同来确定,以充分利用其药用价值,防止其药物有效成分的流失,导致其药效的降低。

    2.4 开发兽药专用辅料

    药剂辅料在制剂中有着重要的作用。目前的兽药工业,其辅料多是应用人药辅料(如葡萄糖、淀粉等),这不仅使得兽药制剂成本偏高,而且也妨碍了兽药制剂学的发展。寻找、改进和开发新型药物辅料,克服原有辅料存在的缺点,可以对原有辅料的理化性质进行加工修饰改进而得到新的辅料;另外也可寻找同类的替代品,开发利用自然产物或来源更广泛的辅料,提高兽用辅料的质量标准或者降低兽药生产成本。

    另外开发专用兽药辅料,特别是非常规剂型(如控释制剂、透皮制剂、脂质体、微囊剂、纳米剂)的专用辅料,对于提高兽药科技水平,有效防治动物疾病具有特别重要的意义,从而也可以进一步促进兽药制剂工艺水平的不断提高。

    2.5 研究开发生产兽药新剂型的设备

    研制生产兽药新剂型和新制剂,必须具备三个条件;新技术、新辅料、新设备,三者缺一不可。要想促进兽药新剂型的发展,离开与新剂型相配套的新的实验设备和生产设备是不可能的,生产新剂型的制药设备的缺失也制约着我国兽药新剂型的发展。国内的制药设备,尤其是高性能的制药设备主要依赖进口,国产化程度低,而相关的兽药研发仪器设备也基本依靠进口,进口仪器设备需要高昂的资金,我们的兽药企业和科研机构无力购买,即使国内兽药研发机构已经拥有的仪器设备配置也普遍满足不了新剂型研发的要求,从而制约了我国兽药新剂型研发工作的开展和制剂水平的提高。所以说,研发与兽药新剂型、新制剂相配套的新设备对于提高我国的制剂水平有着举足轻重的作用。

    另外,在兽药行业中不折不扣地严格实行GMP标准、GCP标准和GLP标准,健全企业和科研机构对科研人员的奖惩制度,提高科研人员的积极性,加强对科研人员的科学化、人性化管理,加大对科研开发投入的力度等,这些对于促进兽药新剂型的发展、提高兽药制剂工艺水平,也将起到很大的推动作用。


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